伊莎贝拉女王死后，其夫斐迪南二世独掌政权，并推动比以前更积极的对外政策，扩大西班牙在意大利的势力范围，并对抗法国。在康布雷联盟战争，他首次派出西班牙军队，与威尼斯共和国战斗。法军在1509年的阿尼亚代洛战役取得胜利，与西班牙军队同样享有盛名。仅一年之后，斐迪南为了夺得其王朝宣称拥有的米兰和纳瓦拉，而加入意大利天主教联盟抵抗法国。不过，结果并不比对威尼斯一役好。1516年，法国签署停战协定，继续控制着米兰，并确认西班牙控制上纳瓦拉。
1500年代初，伊斯帕尼奥拉岛殖民地成功建立。之后，殖民者开始到处找寻新殖民地。一些人来自不太繁荣的伊斯帕尼奥拉岛，渴望在新殖民地取得新成就。其中，胡安·庞塞·德莱昂征服波多黎各，而迭戈·贝拉斯克斯·德奎利亚尔则夺得古巴。1512年，巴斯科·努涅斯·德巴尔沃亚在巴拿马达连建立首个美洲大陆殖民地。
1513年，巴尔沃亚横越巴拿马地峡，展开欧洲首次从新大陆航行到太平洋的探险行动。他宣称大西洋和所有毗连的土地为西班牙王室所有，甚具历史意义。
在商业方面，卡斯蒂利亚帝国的早期表现不好。其殖民扩张，的确刺激西班牙的贸易和工业，并且让一些大城市发展，但直到1546年，当墨西哥萨卡特卡斯和上秘鲁（今玻利维亚）波托西的大银矿开业，卡斯蒂利亚及其王室才能从航运得到大量白银，以之为会增加的主要收入。但最终，这些进口使其他工业的投资萎缩，令西班牙在16世纪后期经历通货膨胀。而犹太人和摩里斯科人（Morisco，被强迫皈依基督教的摩尔人）被驱逐，更令商业和手艺行业流失人才，使情况更坏。大量白银流入，使西班牙过度依赖外来的原料和制成品。
富人喜欢将其财富用来买公债（juros）。公债由这些进口白银支持，而非制造业的生产和农业之改进。公债使西班牙贵族阶级一直认为劳动工作是可耻的，而这时其他西欧国家正逐渐摒弃这种偏见。在低地国家、法国、英格兰及其他欧洲地区，金银之流通促成经济及社会变革，在西班牙却不然。萨拉曼卡学派和规划者（Arbitrista）对通货膨胀问题提出建议，但他们未能左右哈布斯堡政府的政策。


这个同盟已经跟法国结盟，并阻止一些德意志人企图破坏它的行动。可是，法王弗朗索瓦在1454年战败，使其与新教徒的同盟瓦解，令查理有可乘之机。首先，在1545年，特伦托大公会议举行，查理尝试进行和谈。然而，新教领导层在会上感到被天主教徒出卖，于是参与由萨克森选帝侯莫里茨发动的战争。于是，查理带领来自荷兰和西班牙的军队入侵德意志，希望能恢复帝国统治。1547年，查理的军队在重要的米尔贝格战役击败新教徒，令施马尔卡尔登同盟崩溃。1555年，查理与新教邦国签署《奥格斯堡和约》，并根据他的“统治者的宗教乃人民的宗教”（拉丁语：cuius regio, eius religio）原则，重建德意志地区之稳定，但并不受西班牙和意大利宗教人士的欢迎。查理对德意志的政策，令西班牙成为神圣罗马帝国内天主教和哈布斯堡王朝的保护者。这样的先例，在七十年后令西班牙参与战争，并结束其在欧洲的领导地位。
查理决定多在海岸与奥斯曼军队作战，结果牵制了奥斯曼军队企图在地中海东部进侵威尼斯共和国领土之攻势。当奥斯曼军队进犯西班牙东岸，查理才亲自率兵进攻非洲大陆（1545年）。
圣康坦到勒班陀战役（1556－1571年）
查理五世唯一合法婚姻所生的儿子腓力二世（1556至98年在位）与叔父斐迪南一世瓜分了哈布斯堡王朝的领地。腓力视西班牙为他帝国的基础，但西班牙人口仅有法国的三分之一，难以为帝国提供足够的兵力。后来，腓力与玛丽·都铎联姻，使西班牙与英格兰结盟。
但是，西班牙仍然未得和平。1547年，深具野心的法王亨利二世登位，不久就再与西班牙发生冲突。腓力二世继位后，继续进行西班牙与法国的战争，先后在皮卡第的圣康坦战役和格拉沃利讷战役击败法军。1559年，两国签署《卡托-康布雷齐和约》，永久确认西班牙在意大利的主权。和约签署后庆祝典礼举行，亨利参加马上枪术比赛时被断矛插中，数天后去世。在往后的三十年，法国陷入长期内战与动荡（请参看法国宗教战争），故此不能在欧洲强国竞赛中与西班牙和哈布斯堡王朝竞争。于是，由1559至1643年，没有法国威胁的西班牙国力达到巅峰，版图扩张至最大。
1557年，腓力二世统治的西班牙面对破产，于是给热那亚银行财团发展的机会。它们使德意志银行集团陷入混乱，并取代富格尔家族（The Fuggers）成为西班牙的金融巨头。哈布斯堡王朝制度累赘，热那亚银行为之提供流动借款和可靠的稳定收入。王朝则协助银行，将塞维利亚不太可靠、来自美洲的白银迅速运到热那亚，以提供更多资本。
1565年，佩德罗·梅嫩德斯·德阿维莱斯（Pedro Menendez de Aviles）创立圣奥古斯丁，并建立殖民地佛罗里达。后来，法国海军军官让·里博（Jean Ribault）与150名同胞企图在西班牙佛罗里达建立非法殖民地，不久后被德阿维莱斯击败。圣奥古斯丁很快就成为重要的战略地点，让满载金银的西班牙船只从新大陆的殖民地航行到西班牙。
同年的4月27日，米格尔·洛佩斯·德莱加斯皮（Miguel López de Legazpi）在菲律宾创立首个永久的西班牙殖民地，马尼拉大帆船正式开始服务。这些大帆船把货物经太平洋从亚洲运载到墨西哥海岸的阿卡普尔科；然后，货物又在墨西哥运上西班牙珍宝船队，最后运返西班牙。1572年，西班牙为了促进此贸易活动，建立了马尼拉。


罗克鲁瓦战役：西班牙帝国中衰之路（1626－1643年）
奥利瓦雷斯的时间并不够用。他理解到西班牙需要改革，改革需要和平。然而，他仍然把“摧毁尼德兰联省共和国”列为首要之事，他认为荷兰的财富就是反对哈布斯堡王朝统治的根源：荷兰银行家资助塞维利亚的东印度群岛商人，世界上荷兰的企业家和殖民地开拓者都在侵蚀著西班牙人和葡萄牙人霸权的基础。
正当安布罗西奥·斯皮诺拉和西班牙军集中进攻尼德兰，战争似乎对西班牙有利。可是，卡斯蒂利亚王国的经济却在1627年崩溃。西班牙人一直在把其货币贬值，以至物价飞涨，正如数年前在奥地利一样。直到1631年，卡斯蒂利亚部分地区透过实物交易来解决货币危机。这时，政府无法从农民阶层抽取任何有意义的税金，只好依赖从殖民地所得的收入。在德意志的西班牙军队更在该地“自负盈亏”。
奥利瓦雷斯曾经支持某些税制改革在战后实行，但是因另一场令西班牙尴尬、在意大利发生的战争而被谴责。在二十年的停战期间，荷兰人重视发展其愈来愈强大的海军（详见1607年直布罗陀战争），成功破坏西班牙的海上贸易，那西班牙在经济崩溃后所全盘依赖的事业。


西班牙的军事资源完全投放在欧洲各处以至海上，用来保护海上贸易和防范荷兰人的战舰。帝国中葡萄牙的部分，其航运被袭击，其贸易站和领土被攻击，受害尤甚。
1628年，尼德兰船长皮特·彼得松·海因（Piet Pieterszoon Hein）捕获西班牙宝藏船。西班牙经济严重衰退，尼德兰的却蒸蒸日上。西班牙发现她不能应付日益增长的海军之威胁，不单是尼德兰，还有法国和英格兰。但这时候，他们在地中海仍然有强大的海军实力，抵抗奥斯曼海军和穆斯林海盗。
1630年，瑞典的古斯塔夫二世是历史上最有名的将领之一。他登陆并攻取德意志的最强欧洲大陆要塞、对抗他的施特拉尔松德港。古斯塔夫其后挥军南下，并在布赖腾费尔德战役及吕岑战役取得显著的胜利，愈加吸引新教徒的支持。但后来，他在1632年于吕岑去世，天主教帝国在讷德林根战役中大败瑞典军。1635年，神圣罗马皇帝跟因战乱而疲乏的德意志邦国议和。很多邦国都同意，包括最强大的勃兰登堡和萨克森。法国却在此时介入事件，使外交情势不明朗。


西班牙本应能够恢复其帝国的余晖，但拿破仑在法国的崛起却令它的愿望落空。
西班牙在19世纪第一个失去的主要海外领地，就是辽阔的西属路易斯安那领地。它一直向北方延伸至加拿大，是在1763年由法国割让而得来的。1800年，法国皇帝拿破仑按照秘密签订的《圣伊尔德丰索第三条约》夺回其统治权，并把它卖给美国（1803年路易斯安那购地）。
而在1805年的特拉法加海战中，西班牙主力舰队被法军下令击毁，降低西班牙防御和维护其帝国的能力。另外，拿破仑大军在1808年入侵西班牙（详见半岛战争），有效切断西班牙与其帝国之连系。但其实，结束其美洲的是内部纷争。
拿破仑于1803年将路易斯安那领地卖给美国，引起美国和西班牙的边界之争。 美国政府认为西班牙的西属佛罗里达也在购地范围内，并要求西班牙交还土地。西班牙为此表示抗议，认为路易斯安那购地的范围只涉及新奥尔良一带，反对美国的要求。1810年，西属佛罗里达和密西西比河河口的路易斯安那剩余土地发生叛乱，美国趁机向东扩张领土，逼使西班牙就范。最后，两国在1819年签署《亚当斯-奥尼斯条约》，西班牙将两地割让予美国，并卖佛罗里达全境给对方。


弗朗西斯科·戈雅作于1814年。
1808年，西班牙国王被骗，让其国家不放一枪而被拿破仑吞并。但残暴的法军激起西班牙人的起义，持续发起游击战（戈雅的名著描绘了战争场面）。拿破仑把这场半岛战争戏称为他的“溃疡”。后来，西班牙出现权力真空近十年，动荡持续数十年，又因继位问题引起内战，后来共和国诞生，以至最后发展出自由民主。在首三分一的19世纪，西班牙失去很多殖民地，只剩下古巴、波多黎各、西属拉美，以及偏远地区的诸如菲律宾、关岛及邻近的太平洋岛屿，还有撒哈拉、摩洛哥部分地区和西属几内亚。
拉丁美洲独立战争就是英国一次入侵西班牙殖民地失败而引发的。此事发生在1806年的拉普拉塔河总督。该殖民地的守军被一支小型英军击败，总督仓皇撤退到山上。1807年，“克里奥略”民兵和殖民地军队彻底击退了这支增援过的英军后，他们不断想起北美洲所发生的革命，于是马上想到争取独立，并且鼓励其他美洲地区仿效。此后，拉丁美洲发生长期战争，致使巴拉圭（1811年）和乌拉圭（1815年）独立。但乌拉圭之后被巴西统治，直到1828年。在南方，何塞·德圣马丁参与战争，为阿根廷（1816年）、智利（1818年）和秘鲁（1821年）争取自由；在北方，西蒙·玻利瓦尔和安东尼奥·何塞·苏克雷领导军队，最终在1825年成功让委内瑞拉、哥伦比亚（包括今天的巴拿马，直至1903年）、厄瓜多尔和玻利维亚六国取得独立。此外，相信自由思想的神父米格尔·伊达尔戈-科斯蒂利亚在1810年掀开了墨西哥独立运动的序幕，并在1821年成功。中美洲在1821年宣布独立，曾一度与墨西哥合并（1822至23年）。圣多明哥也同样在1821年宣布独立，并且开始商讨加入玻利瓦尔的大哥伦比亚，但是很快被海地占据，直到1844年一场革命发生为止。自此，西班牙在美洲的殖民地只剩下古巴和波多黎各。


而西班牙国内也出现内乱。拿破仑时代结束后，受战火蹂躏的西班牙出现了权力真空，使其主权的传统共识消失，令国家政治分化，并引起改革、自由和保守三派之间的纠纷和战争。西班牙的发展在上个世纪曾一度加快，如今则因局势之不稳而受阻。1868年，西班牙发生政变，女王伊莎贝拉二世被推翻，由阿玛迪奥一世继位，并实行君主立宪。后来，西班牙出现全国动乱，阿玛迪奥一世退位。西班牙第一共和国在1873年成立。后来，君主制再度确立，阿方索十二世即位。在1870年代，有才能的阿方索和谨慎的政府首长成功稳定内政和提高声望，可是阿方索之早逝使其治世结束。


1481年，罗马教廷颁布教宗诏书Aeterni regis，同意葡萄牙可得到加那利群岛以南所有土地。在非洲的该群岛、西迪伊夫尼（当时称为Santa Cruz de Mar Pequeña）、梅利利亚（1497年由佩德罗·德埃斯托皮尼扬征服）、锡兹内罗斯城（1502年建立；今西撒哈拉达赫拉）、Mazalquivir（1505年）、戈梅拉岛（1508年，Peñón de Vélez de la Gomera）、奥兰（1509至90年）、阿尔及尔（1510至29年）、贝贾亚（1510至54年）、的黎波里（1511至51年）、突尼斯（1535至69年）和休达仍为西班牙领地。
1778年，葡萄牙为了获得南美洲一些领地，签署《埃尔帕多条约》，割让费尔南多波岛（今比奥科岛）及毗连的小岛予西班牙，又将尼日尔河和奥果韦河之间大陆的商业权利转让给对方。在19世纪，一些西班牙探险者和传教士经过此地区，包括曼努埃尔·德伊拉迭尔。


1848年，西班牙军队征服查法里纳斯群岛。
1859年，西班牙与摩洛哥在得土安战斗，后者战败。双方在翌年签署《丹吉尔条约》，摩洛哥割让西迪伊夫尼予西班牙。在往后几十年，西班牙与法国的合作，得以在这城市的南部建立和扩张保护领地。在1884年的柏林会议，西班牙之影响力得到国际承认：她得以同时管理西迪伊夫尼及西撒哈拉两地。西班牙也宣称从博哈多尔角到努瓦迪布半岛（法语：Cap Blanc）的沿岸地区为其保护领地。而木尼河区（位于今赤道几内亚境内）更分别在1885及1900年成为西班牙保护国及殖民地。1900年的《巴黎条约》解决了欧洲各国对几内亚大陆的争议。而1893年一场短暂战争更令西班牙得以扩张其在梅利利亚南部的势力。


在20世纪上半叶，西班牙缺乏财富和兴趣来发展其非洲殖民地的经济基础。但是，西班牙采取了家长主义制度，尤其在比奥科岛。政府在该处开垦一个专门种植可可的农园，更引进尼日利亚人作为佣工。而且，西班牙更令赤道几内亚拥有全洲最高识字率，并发展良好的医疗设施网络。


1959年，西班牙在几内亚湾一带的辖区改组，使其地位类同西班牙本土的省份，并设立总督，授之以军事及政府权力。此外，西班牙政府更在这些殖民地推行民主政治制度，如赤道几内亚第一次地方选举在1959年进行，当地代表更首次在西班牙国会中占有席位。根据1963年12月的基本法，一个联合立法制度赋予当地两个省份有限度自治权。该地名称改为赤道几内亚。

1968年3月，联合国及赤道几内亚的民族主义者施加压力，使西班牙宣布让赤道几内亚独立。赤道几内亚在该年取得独立时，是非洲人均收入最高的国家。1969年，西班牙再一次受到国际压力，将西迪伊夫尼交还予摩洛哥。1975年，绿色进军促使西班牙撤出西属撒哈拉。现时，西撒哈拉的未来仍然难以预料。
加那利群岛和北非沿海的西班牙城市，被认为是西班牙以至欧盟的领土，不过税制不同，并没有增值税。
可是，摩洛哥仍然宣称加那利群岛、休达、梅利利亚和其他西班牙主权地为其领土（详见大摩洛哥）。2002年7月11日，摩洛哥的宪兵和军队占领佩雷希尔岛，最后被西班牙海军驱逐，并未造成伤亡。


后世影响
15世纪开始，西班牙开始建立美洲殖民地，使西班牙语和天主教传播到美洲和西属东印度群岛（密克罗尼西亚联邦、关岛、马里亚纳群岛、帕劳和菲律宾）。今天“拉丁美洲”一词的由来，和西班牙在美洲的殖民统治有很大关系。