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【Attruby不良反应】
临床试验经验
由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。
安全性数据反映了在一项为期30个月的固定治疗持续时间的随机、双盲、安慰剂对照试验中，421名ATTR-CM患者暴露于每天口服两次Attruby 712mg（两片356mg片剂）的情况。安全性人群中Attruby的中位暴露时间为29个月。
Attruby组和安慰剂组的胃肠道不良反应发生率较高，例如腹泻（11.6% vs 7.6%）和上腹部疼痛（5.5% vs 1.4%）。这些胃肠道不良反应大部分被归类为轻度，无需停药即可缓解。
接受Attruby治疗和接受安慰剂治疗的受试者中，因不良事件停止研究药物的比例相似（分别为9.3%和8.5%）。
实验室检查
血清肌酐升高，eGFR下降
开始使用Attruby会导致血清肌酐升高和eGFR下降，这通常在开始治疗的4周内出现并稳定下来。在一项对患有ATTR-CM的成人进行的试验中，在第28天，Attruby组和安慰剂组分别观察到血清肌酐平均升高0.2和0.0mg/dL，eGFR平均下降8.2和0.7mL/min/1.73m²。停止治疗后，血清肌酐和eGFR的变化是可逆的。
临床试验经验
由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。
安全性数据反映了在一项为期30个月的固定治疗持续时间的随机、双盲、安慰剂对照试验中，421名ATTR-CM患者暴露于每天口服两次Attruby 712mg（两片356mg片剂）的情况。安全性人群中Attruby的中位暴露时间为29个月。
Attruby组和安慰剂组的胃肠道不良反应发生率较高，例如腹泻（11.6% vs 7.6%）和上腹部疼痛（5.5% vs 1.4%）。这些胃肠道不良反应大部分被归类为轻度，无需停药即可缓解。
接受Attruby治疗和接受安慰剂治疗的受试者中，因不良事件停止研究药物的比例相似（分别为9.3%和8.5%）。
实验室检查
血清肌酐升高，eGFR下降
开始使用Attruby会导致血清肌酐升高和eGFR下降，这通常在开始治疗的4周内出现并稳定下来。在一项对患有ATTR-CM的成人进行的试验中，在第28天，Attruby组和安慰剂组分别观察到血清肌酐平均升高0.2和0.0mg/dL，eGFR平均下降8.2和0.7mL/min/1.73m²。停止治疗后，血清肌酐和eGFR的变化是可逆的。
【Attruby药物相互作用】
UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂和强效CYP3A诱导剂
Acoramidis由UGT酶介导的葡萄糖醛酸化代谢。同时使用UGT诱导剂可能会降低acoramidis的暴露量。虽然acoramidis不由CYP3A代谢，但强效CYP3A诱导剂也可以诱导UGT酶。避免同时使用Attruby与UGT诱导剂和强效CYP3A诱导剂。
敏感的细胞色素P4502C9(CYP2C9)底物
Acoramidis抑制CYP2C9，当这些药物同时使用时，可能会导致CYP2C9底物浓度升高。当Attruby与敏感的CYP2C9底物同时使用时，应考虑更频繁地监测患者是否有暴露增加的证据（例如，暴露相关毒性的迹象）。
UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂和强效CYP3A诱导剂
Acoramidis由UGT酶介导的葡萄糖醛酸化代谢。同时使用UGT诱导剂可能会降低acoramidis的暴露量。虽然acoramidis不由CYP3A代谢，但强效CYP3A诱导剂也可以诱导UGT酶。避免同时使用Attruby与UGT诱导剂和强效CYP3A诱导剂。
敏感的细胞色素P4502C9(CYP2C9)底物
Acoramidis抑制CYP2C9，当这些药物同时使用时，可能会导致CYP2C9底物浓度升高。当Attruby与敏感的CYP2C9底物同时使用时，应考虑更频繁地监测患者是否有暴露增加的证据（例如，暴露相关毒性的迹象）。
【Attruby特定人群的使用】
怀孕
风险摘要
关于孕妇使用Acoramidis的现有数据不足以确定该药物是否与重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局有关。在对大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，在暴露量分别高达最大推荐人体剂量临床暴露量的34倍和13倍时，未观察到胚胎胎儿异常（见数据）。
上述人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有妊娠都有发生出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
在怀孕大鼠中，在整个器官形成过程中口服acoramidis(0、50、350和1，000mg/kg/天)，剂量高达1，000mg/kg/天时（约为基于AUC的最大推荐人类剂量(MRHD)的临床暴露量的34倍），未对胚胎发育产生任何不利影响。
在怀孕的兔子中，在器官形成期间口服acoramidis(0、25、75和200mg/kg/天)，在200mg/kg/天的剂量下，胚胎着床前损失增加，该剂量导致母体毒性。在200mg/kg/天的剂量下（约为基于AUC的最大推荐人类剂量的临床暴露量的13倍），未观察到胚胎/胎儿异常。
在一项产前和产后发育毒性研究中，怀孕大鼠在怀孕和哺乳期间（妊娠第6天至哺乳第20天）口服0、50、350或1,000mg/kg/day剂量的acoramidis。在1,000mg/kg/day剂量下（大约是基于AUC的最大推荐人类剂量临床暴露量的43倍）观察到母鼠死亡、体重减轻和产活幼崽雌性数量减少（由于吸收的幼崽数量增加）。在给予1,000mg/kg/day剂量的母鼠的后代中观察到从新生儿期到断奶期体重增加减少和学习障碍。在350mg/kg/day剂量下（大约是基于AUC的最大推荐人类剂量临床暴露量的18倍），未观察到对产前和产后发育的不良影响。
哺乳期
风险摘要
目前尚无关于人乳或动物乳汁中存在acoramidis或该药物对母乳喂养婴儿或母乳产量的影响的数据。母乳喂养对发育和健康的益处应该与母亲对Attruby的临床需求，以及Attruby或潜在母体疾病对母乳喂养的婴儿的任何潜在不良影响一起考虑。
儿科使用
Attruby对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
老年人使用
老年患者（≥65岁）无需调整剂量[见临床药理学]。在临床研究中随机分配的总受试者人数（n=632）中，97%为65岁及以上，平均年龄为78岁。
怀孕
风险摘要
关于孕妇使用Acoramidis的现有数据不足以确定该药物是否与重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局有关。在对大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，在暴露量分别高达最大推荐人体剂量临床暴露量的34倍和13倍时，未观察到胚胎胎儿异常（见数据）。
上述人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有妊娠都有发生出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
在怀孕大鼠中，在整个器官形成过程中口服acoramidis(0、50、350和1，000mg/kg/天)，剂量高达1，000mg/kg/天时（约为基于AUC的最大推荐人类剂量(MRHD)的临床暴露量的34倍），未对胚胎发育产生任何不利影响。
在怀孕的兔子中，在器官形成期间口服acoramidis(0、25、75和200mg/kg/天)，在200mg/kg/天的剂量下，胚胎着床前损失增加，该剂量导致母体毒性。在200mg/kg/天的剂量下（约为基于AUC的最大推荐人类剂量的临床暴露量的13倍），未观察到胚胎/胎儿异常。
在一项产前和产后发育毒性研究中，怀孕大鼠在怀孕和哺乳期间（妊娠第6天至哺乳第20天）口服0、50、350或1,000mg/kg/day剂量的acoramidis。在1,000mg/kg/day剂量下（大约是基于AUC的最大推荐人类剂量临床暴露量的43倍）观察到母鼠死亡、体重减轻和产活幼崽雌性数量减少（由于吸收的幼崽数量增加）。在给予1,000mg/kg/day剂量的母鼠的后代中观察到从新生儿期到断奶期体重增加减少和学习障碍。在350mg/kg/day剂量下（大约是基于AUC的最大推荐人类剂量临床暴露量的18倍），未观察到对产前和产后发育的不良影响。
哺乳期
风险摘要
目前尚无关于人乳或动物乳汁中存在acoramidis或该药物对母乳喂养婴儿或母乳产量的影响的数据。母乳喂养对发育和健康的益处应该与母亲对Attruby的临床需求，以及Attruby或潜在母体疾病对母乳喂养的婴儿的任何潜在不良影响一起考虑。
儿科使用
Attruby对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
老年人使用
老年患者（≥65岁）无需调整剂量[见临床药理学]。在临床研究中随机分配的总受试者人数（n=632）中，97%为65岁及以上，平均年龄为78岁。
【Attruby描述】
Attruby含有356毫克acoramidis，相当于400毫克acoramidisHCl。
Acoramidis HCl是一种转甲状腺素蛋白稳定剂。Acoramidis HCl的化学名称为3-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基]-4-氟苯甲酸盐酸盐。分子式为C₁₅H₁₈FN₂O₃Cl，分子量为328.77g/mol。结构式为：
AcoramidisHCl为白色至棕褐色固体。在pH1.2至6.8的水介质中，acoramidis的溶解度为≥12μg/mL。
Attruby为白色、薄膜包衣、椭圆形片剂，含356毫克acoramidis，一面印有BridgeBio公司徽标，后面用黑色墨水印有“ACOR”。
非活性成分为交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和二氧化硅。薄膜包衣和印刷油墨含有黑色氧化铁、甘油单辛酸癸酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、丙二醇、滑石粉、二氧化钛和乙烯醇接枝共聚物。
Attruby含有356毫克acoramidis，相当于400毫克acoramidisHCl。
Acoramidis HCl是一种转甲状腺素蛋白稳定剂。Acoramidis HCl的化学名称为3-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基]-4-氟苯甲酸盐酸盐。分子式为C₁₅H₁₈FN₂O₃Cl，分子量为328.77g/mol。结构式为：
AcoramidisHCl为白色至棕褐色固体。在pH1.2至6.8的水介质中，acoramidis的溶解度为≥12μg/mL。
Attruby为白色、薄膜包衣、椭圆形片剂，含356毫克acoramidis，一面印有BridgeBio公司徽标，后面用黑色墨水印有“ACOR”。
非活性成分为交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和二氧化硅。薄膜包衣和印刷油墨含有黑色氧化铁、甘油单辛酸癸酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、丙二醇、滑石粉、二氧化钛和乙烯醇接枝共聚物。
