十五年,从朱元璋渡长江,克采石,下太平(今当涂),俘元万户纳哈出。继率军克溧阳、溧水(今均属江苏)。次年,从朱元璋克集庆(今南京),继奉命以大将军领兵取镇江,号令明肃,授淮兴翼统军元帅。十七年,率军克常州,分兵取常熟、江阴等地,阻止江浙周政权首领张士诚军西进。次年,留守应天(今南京),升奉国上将军、同知枢密院事。二十年五月,长江中游汉政权首领陈友谅兵攻池州(今安徽贵池),徐达与中翼大元帅常遇春在九华山下设伏,俘斩陈军万余。又从朱元璋设伏应天城下,大败陈友谅军,俘7000余人。二十一年,从取江州(今江西九江),率师先行,迫陈友谅退兵武昌,并追至汉阳,升中书右丞。