初平元年（公元190年）
孙坚参与讨伐董卓时，将家搬到了舒城。孙坚的儿子孙策和周瑜同年，两人关系非常好。周瑜好客，生性慷慨，在征得家中长辈的同意后，便把自己家城南的大房子让给孙策全家住。周瑜对孙策“升堂拜母”，二人遂以兄弟之礼相待�

兴平二年（195年）
周瑜的叔父周尚是丹阳太守，周瑜前去看他，时孙策入历阳（今安徽和县西北），准备渡江时，写信给周瑜。周瑜奉叔父周尚之命，带部队和粮草迎接孙策。孙策高兴的说：“吾得卿，谐也。”
接着周瑜跟从孙策破横江（今天安徽和县东南长江北岸）、当利（今安徽和县东，当利水入江处），接着渡江攻破秣陵乍（今江苏江宁秣陵关），打败了笮融和薛礼，转而攻占了湖孰（今江苏江宁湖熟镇）、江乘，进入曲阿（今江苏丹阳），刘繇逃走。这时，孙策的部队已经发展到了数万人。他对周瑜说：“以我现在的兵力，攻吴会、平山越已经够了。你还是回去镇守吾丹阳。”于是，周瑜率部回到了丹阳
不久，袁术派他堂弟袁胤代替周尚成为了丹阳太守，周瑜随周尚回到了寿春（今安徽寿县）。

建安三年（198年）
袁术发现周瑜很有才能，便想要收周瑜为己将。但周瑜看出袁术不会有什么成就，所以只请求做居巢县长，欲借机回江东，袁术同意了周瑜的请求。周瑜经过居巢回到吴郡（今江苏苏州）。孙策听说周瑜来了，亲自迎接周瑜，并授周瑜为建威中郎将，调了两千士兵，战马五十匹给周瑜。除此之外，孙策还赐给周瑜鼓吹乐队，替周瑜修建了住所，赏赐之厚，没有人能与之相比。而且孙策还在发布的命令中说：“周公瑾英隽异才，和我有总角之好，骨肉之情。在与孤有总角之好，骨肉之分。像在丹阳的时候，他率领士兵，调发船粮助我成大事，论德酬功，现在的赏赐还远不能回报他在关键时候给我的支持。”
这年，周瑜二十四岁，吴郡的人都称他为周郎。因为庐江一带的百姓都信服周瑜的恩德信义，所以孙策令他出守牛渚、后来又兼任春谷长。

建安四年（199年）
不久之后，孙策想要攻取荆州，拜周瑜为中护军，兼任江夏（今湖北新州西）太守（空衔），随军出征。周瑜和周瑜攻破皖后，得到了桥公的两个国色天香的女儿。孙策自己纳大桥，周瑜纳了小桥。孙策对周瑜说：“桥公之女，虽然战乱流离之苦，但有我们两人作女婿，也足以高兴。孙策接着又进攻寻阳，击破刘勋，然后讨江夏，又回后平定豫章（今江西南昌）、庐陵。而周瑜则留下来镇守巴丘。

建安五年（200年）
孙策遇刺身亡，临终之前把国家大事交给了孙权。周瑜带兵从外地回来奔丧，留在孙权身边做了中护军，与长史张昭一起掌管军政大事�

建安七年（202）
曹操自官渡之战打败袁绍后，兵威日盛。曹操下书责令孙权，让他把自己的儿子送到许昌去做人质。孙权召集群臣会议，张昭、秦松等犹豫不决。
孙权不想送儿子去当人质，于是他独自带着周瑜去母亲面前议定此事。周瑜说：“当年楚君刚被封到荆山之侧时，地方不满百里。但他的后辈都很贤能，扩张土地，开拓疆域，最终在郢都建立根基，占据荆杨之地，直到南海，子孙相传，延续了九百多年。现在将军您继承父兄的余威旧业，又统率又郡，兵精粮多，将士用命，铸山为铜，煮海为盐，镜内富饶，人心安定，泛舟举帆，朝发夕到，士风劲勇，可以说是所向无敌。为什么要送人为质？人质一到许昌，我们就不得不和曹操相呼应，相呼应则他让我们怎样，我们就得怎么样，也就必然会受制于曹操。而我们所能得到的，也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马，怎么能跟我们在南方建功立业称孤道寡相提并论呢？为今之计，最好是不送人质，先静观其变。如果曹操能率义而正天下，那个时候我们再归附也不晚。如果曹操图谋生岙，那么玩兵如玩火，玩火必自焚，将军你韬勇抗威，只要静待天命即可，为何要送人质给他呢？”孙权之母说：“公瑾所言是也。公瑾只比伯符小一个月，我一向把他当亲儿子看，你该把他当成兄长才是。”于是，孙权便没有送人质去许昌。

建安十一年（206年）
周瑜率孙瑜等讨麻、保二屯，斩其首领，俘虏敌人万余�

建安十二年（207年）
江夏太守黄祖派邓龙率兵数千攻入柴桑，周瑜率军追击之，生俘邓龙押往吴郡�

孙权对周瑜说：“老贼欲废汉自立久矣，陡忌二袁、吕布、刘表与孤耳。今数雄已灭，惟孤尚存，孤与老贼，势不两立。君言当击，甚与孤台，此天以君授孤也”。
当夜，周瑜请见孙权说：“大臣们一见曹操的战书上写着有水陆兵八十万，心中恐怖，也不认真算算虚实，就提出迎曹的建议，这是没有道理的。现在我们来认真核实一下，曹操所带的中原士兵，最多不过十五六万，而且经过长途跋涉而来，肯定是疲惫不堪之众。投降得到的刘表水军，最多也就七八万，而且这些人肯定还心存怀疑。曹操带着这些疲惫病弱、狐疑观望的士兵，人数虽然多，但有什么可以畏惧的？我们只要精兵五万，就足以战胜他了。请将军不要担心。“
孙权拍着周瑜的背说：“公瑾，你的话真是大合我心。子布、文表等人，只顾着他们的妻小，为自己考虑，真是让我失望。只有你和子敬跟我看法一致，这是老天让你们俩人来辅助我啊！五万兵，一时难凑齐。但我已选好三万人，船只粮草和各种战具已经准备好，你和子敬、程普马上带兵出发。我会继续调发人众和粮草，做你的后援。如果你能一战破曹当然好，如果不能，就回来找我，我将与曹操决一死战！”

这时，刘备已经被曹操所打破，正想引兵渡江，与鲁肃在当阳相遇，共图计策。因此刘备进住夏口，遣诸葛亮谒见权，孙权遂遣周瑜及程普与刘备一起共同抗曹。
孙刘联军与曹军在赤壁相遇。正值曹军新至江南，不服水土，疾病流行，士气低落，刚一交战，曹军便败退。只好驻扎江北，而周瑜等着驻扎在南岸。　　
周瑜部将黄盖说：“现在敌众而我寡，难与持久。但我看曹操把战船都用铁索锁在了一起，首尾相接，可以火攻烧他。”周瑜认为黄盖说的对，便选了蒙冲斗舰数十艘，里面装满柴草，灌上油脂，外面用布包好，插上牙旗，准备火攻。
而黄盖则先派人送信给曹操，信中说：“我世受孙氏厚恩，地位待遇本不低卑，但是为人当识时务。孙氏要用江东六郡山越之人与中原百万之众对抗，众寡悬殊，胜负已定。江东士吏，不分贤愚，均知此理。只有周瑜、鲁肃执意如此。”他还在信中表示：“交锋之日，盖为前部，当因事变化，效命在近。”

周瑜选了一个刮东南风的日子，命令黄盖带着数千战船，向曹营进发。而曹军都以为黄盖是来投降的，毫不防备，只是指点观看。船队行到距离曹军水寨一里左右，黄盖下命各船同时点火。这时风中盛猛，很快就烧到岸上营寨。顷刻之，烟炎满天，曹军人马烧死溺死者很多，遂败退南郡。曹操合曹仁守江陵，自己则返回北方。
周瑜又和程普进攻南郡，和曹仁隔江相对，两军并未交锋。周瑜派甘宁前去占据夷陵，曹仁分出一部分兵马去攻甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用吕蒙的庄重，留凌统守卫后方，自己和吕蒙去救甘宁。甘宁之围解后，周瑜变屯兵于北岸，与曹仁约定日期大战。周瑜亲自骑当督战，却不幸被流箭射中右胁，伤势很重，只得退兵营。曹仁听说周瑜卧病不起，便亲自领兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激厉士兵，用兵杀敌，曹仁只好退走。

曹操派九江蒋干前去说服周瑜。蒋干仪容出众，很有才气，善于辨论，江淮人士，无人能及。蒋干头戴葛巾，身着布衣，装作闲游去见周瑜。周瑜出来迎接，立刻就问蒋干：“子翼真是用心良苦，居然跑了那么远的路，来帮曹操做说客？”过了几天，周瑜带蒋干参观了军营，检视仓库和军资器仗，然后还置酒高会。席间，周瑜还展示了自己的侍者、服饰、珍玩，并对他说：“丈夫处世，遇知己之主，外托君臣之义，内结骨肉之恩，言行计从，祸福共之，假使苏、张共生，能移其意乎？”蒋干只是微笑着无话可说。蒋干回来见曹操，对曹操说：”周瑜雅量高致，非言辞所能说动的。”

建安十五年（210年）
周瑜上疏孙权说：“刘备以枭雄之姿，而有关羽、张飞熊虎之将，必非久屈为人用者。愚谓大计宜徙备置吴，盛为筑宫室，多其美女玩好，以娱其耳目，分此二人，各置一方，使如瑜者得挟与攻战，大事可定也。今猥割土地以资业之，聚此三人，俱在疆埸，恐蛟龙得云雨，终非池中物也。”
但孙权认为曹操在北方势力大太，现在应该广揽英雄；而刘备又绝非可以轻易制服的人，所以没有采用周瑜的意见。　　
当时，刘璋为益州牧，而张鲁则不断生事滋扰。周瑜对孙权说：“今曹操新折衄，方忧在腹心，未能与将军连兵相事也。乞与奋威俱进取蜀，得蜀而并张鲁，因留奋威固守其地，好与马超结援。瑜还与将军据襄阳以蹙操，北方可图也。”