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线粒体与体细胞如何重编程?

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  以往的研究发现,小鼠和人体细胞诱导为多潜能干细胞(PSCs)期间, 细胞核重编程导致线粒体的结构和功能发生了重塑,这些重塑变化包括,能量代谢由氧化磷酸化向糖酵解转变、mtDNA 拷贝数减少、形态结构变为不成熟的状态等。
  正如预期的结果,许多研究发现,由氧化磷酸化向糖酵解代谢途径的转变是体细胞重编程为多潜能细胞的必需过程。例如,Folmes 等通过对小鼠体细胞和iPSCs 代谢和蛋白质图谱差异研究发现,iPSCs 线粒体活性下降、糖酵解代谢途径相关酶表达量增加。
  另有研究表明,重编程的初始阶段,线粒体膜电位高的细胞糖酵解代谢途经的相关基因(Glut1、Hxk2、Pfkm 和 Ldha)表达较高,但维持多能性的一些基因(Fgf4、Nanog、 Oct4和Sox2)表达一直处于较低水平。
Panopoulos 等发现体细胞重编程期间参与糖酵解和氧化磷酸化代谢途径的基因表观状态发生了变化,并且糖酵解代谢强的体细胞重编程的效率高于氧化磷酸化代谢强的体细胞。
  Zhu 等认为,促进糖酵解代谢提高了体细胞重编程的效率,抑制糖酵解代谢降低了体细胞重编程的效率。这些研究结果强调了体细胞重编程期间线粒体功能代谢的重要性,同时也说明氧化磷酸化向糖酵代谢解途径的过渡诱导了体细胞转变为多能性状态。
  有研究认为,体细胞重编程期间氧化磷酸化向糖酵解代谢的能量转化发生于重编程过程的早期,在内源多能性分子调控网络激活之前,这将有利于诱导体细胞迅速获得多能性。
  近年 Kida 等研究发现,体细胞重编程早期,尽管糖酵解代谢增强,雌激素核受体和氧化物酶体增殖活化受体 γ 辅助活化因子 1 被诱导表达,导致氧化磷酸化活性显著提高,氧化代谢增强后可能产生一定水平的活性氧,作为信号分子调控细胞重编程。线粒体超氧炫(Mitoflash)是指单个线粒体内超氧阴离子自由基自发的、 爆发性生成的现象。
  最近 Ying 等研究发现,在体细胞重编程的早期阶段,Mitoflash 出现频率增加和幅度减小的短期激活情况,其通过调控 TET2介导的 Nanog 基因启动子去甲基化,上调 Nanog 基因表达从而促进细胞重编程。
  此外,线粒体融合与分裂的动力学不仅对线粒体进行了质量调控,而且在体细胞重编程过程中也发挥了重要作用。DRP-1 是促进线粒体分裂的主要因子,有研究发现抑制 DRP-1 活性后,阻滞了线粒体的分裂,体细胞不能形成网状的线粒体,导致体细胞重编程的效率下降。线粒体融合和分裂的动态变化,可能通过影响氧化磷酸化向糖酵解代谢途径的转变调控体细胞重编程,但其调控体细胞重编程的精确机制尚不清楚。
  来源:北京标准物质网


1楼2016-07-29 11:54回复