游戏的故事发生在美国佐治亚州的沙瓦那，游戏中的灾难是由变种的狂犬病毒所引起，而游戏中的四名幸存者对这种病毒免疫。这种病毒是经体液传染的。　　游戏共有4个剧情（campaigns），分别为：毫不留情（NoMercy）、死亡丧钟（DeathToll）、静寂时分（DeadAir）和血腥收获（BloodHarvest）。每一个剧情都被分成五个章节。在前四个章节中，玩家必须和其它幸存者一起逃到下一个安全地点（安全屋），而在最后一个章节中，幸存者必须死守一个据点直到救援来临。这些剧情都是线性任务（linear），有固定的起点和终点，但当中会有好几条支路，以增加游戏的可玩性。每一条支路的长短、路上所遇到的敌人和得到的补给品的数量也不一样。