HCT116细胞与WRN（Werner syndrome helicase）靶点的关联主要体现在HCT116细胞作为研究WRN抑制剂及其作用机制的重要模型。HCT116细胞是一种人类结直肠癌细胞系，常用于癌症生物学研究，尤其是微卫星不稳定性高（MSI-H）的癌症类型。研究表明，WRN在MSI-H肿瘤中是一个合成致死（synthetic lethal）靶点，这意味着在这些肿瘤中，WRN的功能丧失会导致细胞死亡 12312。 HRO761是一种选择性WRN抑制剂，旨在通过靶向WRN来治疗MSI-H肿瘤。HRO761能够有效抑制WRN解旋酶活性，从而

微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是由于DNA错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷促进超突变状态，在称为微卫星的核苷酸重复区域和核苷酸受体（SNV）突变处频繁发生插入/缺失突变导致的一类致癌途径，主要为结肠、胃、子宫内膜和卵巢癌症。WRN是一种DNA解螺旋酶，在DNA错配修复（mismatchrepair，MMR）缺陷的MSI肿瘤细胞中，敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会发生合成致死效应，导致肿瘤细胞死亡，所以 WRN 可能是MSI恶性肿瘤的合成致死新靶点。 VVD-

WRN（Werner syndrome protein）基因编码的蛋白在维持基因组稳定性方面具有重要作用。近年来，研究发现WRN靶点在肿瘤细胞增殖活性中扮演着关键角色。通过探讨WRN抑制剂对肿瘤细胞增殖的影响及其机制，发现靶向WRN能够有效抑制肿瘤细胞的增殖活性。研究结果表明，WRN抑制剂通过维持基因组稳定性、调控细胞周期进程和诱导细胞凋亡等多种途径，显著降低肿瘤细胞的增殖能力。这一发现为肿瘤治疗提供了新的靶点，预示着靶向WRN抑制剂在抗肿瘤药物研发

Werner综合征解旋酶（WRN）是RecQ DNA解旋酶家族的五个人类成员之一，与常染色体隐性遗传病布鲁姆综合征等遗传性疾病或早衰症有密切关系。DNA错配修复（MMR）缺陷会导致核苷酸重复区（即微卫星）发生频繁的插入和/或缺失突变，从而导致超突变状态，即MSI。在MSI癌细胞中，WRN是一个潜在的合成致死靶点。 有研究表明，HRO761是首个进入临床开发的WRN抑制剂，对MSI癌症具有独特的合成致死作用，在一项包括结直肠癌、卵巢癌、胃癌和子宫内膜癌等多个

C-terminal Src Kinase (CSK)是一种胞质酪氨酸蛋白激酶，其在细胞凋亡、存活、增殖及细胞骨架组织等起着重要作用。目前人类对CSK的调控机制和功能作用的认知还处于初期阶段，CSK已知的大部分作用和功能是通过磷酸化对SRC家族的酪氨酸激酶(SFKs)进行负调控介导的。而SFK在细胞凋亡、细胞增殖和存活调控中起着至关重要的作用，因此CSK对SFK的抑制具有促细胞凋亡的作用。此外，CSK和SFK激活的功能异常可导致癌症、心血管和神经系统等疾病。因此CSK在癌症、

BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶），是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。肿瘤生物学特性研发的靶向药物已为肿瘤患者提供更多的治疗选择。已成为治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。 爱思益

双特异性磷酸酶细胞分裂周期-25C（CDC25C）在调节参与细胞周期的丝氨酸/苏氨酸激酶活性中起着重要作用。CDC25C可以通过触发细胞周期蛋白依赖性激酶-1（CDK1）去磷酸化来激活CDK1/ CyclinB1复合物，从而促进有丝分裂细胞G2/M期的转变。CDC25C的下调通过p53介导的信号传导诱导细胞周期阻滞于G2/M期，以响应DNA损伤，其异常表达与癌症的发生、发展、转移、发生和预后不良有关。许多研究表明，CDC25C在肺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌和结直肠癌

碳酸酐酶（CA）是一大类锌金属酶，可催化二氧化碳的可逆水合。它们参与多种生物过程，包括呼吸、钙化、酸碱平衡、骨吸收以及房水、脑脊液、唾液和胃酸的形成。它们在组织分布和亚细胞定位方面表现出广泛的多样性。该CA1基因与 8 号染色体上的CA2和CA3基因密切相关。它编码一种在红细胞中发现的最高水平的胞质蛋白。该基因的等位变体已在某些人群中得到描述。可变剪接和替代启动子的使用会导致多种转录本变体。 爱思益普蛋白质科学部目前

CLK4蛋白质属于Cdc2-like蛋白激酶家族。Cdc2-like激酶4（CLK4）抑制剂在许多疾病，尤其是癌症治疗中具有潜在的治疗价值。这种蛋白激酶可以与富含丝氨酸和精氨酸的蛋白质相互作用并磷酸化，这些蛋白质在剪接体的形成中起重要作用，因此可能参与选择性剪接的调节。对以色列沙鼠 Psammomys obesus 的研究表明，泛素样 5 (UBL5/BEACON) 是一种高度保守的泛素样蛋白，可能与该激酶相互作用并调节其活性。 爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出CLK4蛋白。CLK4

BTK(Bruton’styrosine kinase)是细胞质蛋白酪氨酸激酶家族的成员，密切参与B系淋巴样细胞存活、激活、增殖和分化的信号转导途径。BTK参与由多种细胞外配体与细胞表面受体结合而启动的信号转导途径。B细胞抗原受体连接后，通过PTKs、LYN和SYK的共同作用激活BTK是诱导磷脂酶C-γ2介导的钙动员所必需的。人类BTK基因突变是导致X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)的原因。 爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出BTK野生型蛋白及多种突变体蛋白，蛋白纯度和活性

爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出BRAF蛋白。BRAF的高纯度和高活性可满足多种实验需求，数据展示如下图。更多蛋白信息请访问爱思益普蛋白商城https://protein.ice-biosci.com/ BRAF蛋白属于丝氨酸/苏氨酸激酶。BRAF、ARAF、CRAF都属于RAF家族，是MAPK途径中核心的组分。 BRAF包括两端和三个部分，C末端、N末端、CR1、CR2、CR3。其中，CR1和CR2位于N端，CR3位于C端，含有激酶结构域。CR1包括两个关键区域，RAS结合域（RBD）和富含半胱氨酸结构域（CRD）。他们可

BRD4蛋白属于BET蛋白家族的一员，它们具有两个N端溴结构域和一个ET (Extra Terminal)结构域，BRDs通过识别乙酰化组蛋白赖氨酸残基的溴结构域与染色质结合。BRDs作为表观遗传组蛋白标记的readers，通过将相关蛋白连接到乙酰化核小体来调节染色质结构和基因表达。ET结构域作为蛋白质结合基序发挥非典型丝氨酸激酶活性。BRD4最近被确定为许多癌症的治疗靶点，包括急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、伯基特淋巴瘤、NUT中线癌、结肠癌和乳腺癌。BRD4调节癌基

骨形态发生蛋白 II 型受体 (BMPR2) 属于跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶骨形态发生蛋白 (BMP) 受体家族。BMP 参与软骨内骨形成和胚胎发生。 肺动脉高压（PAH）是一种由肺动脉进行性重塑和炎症引起的衰弱性疾病。PAH发展缓慢，难以诊断，死亡率高。BMPR2基因突变已被确定为PAH的主要遗传原因，该突变基因大约有80%的遗传性，但只有20%的患者会患上PAH，而大多数患者仍无症状。目前正在积极探索通过增加BMPR2或其下游信号靶点的表达来恢复BMPR2信号传导的方法，为

BRM (BRAHMA)是SWI/SNF染色质重塑复合体(CRC)的核心sw2 / snf2型ATPase亚基，参与包括发育在内的多种重要调控过程 BRM是一种新型的抗癌基因,因其在肿瘤抑制和肿瘤发展中的关键作用而闻名。与许多抗癌基因不同，BRM不会发生突变，而是在表观遗传上沉默。当它在癌细胞中重新表达时，该基因会阻止癌细胞的生长。 BRM对许多抗癌途径和细胞机制至关重要，其地位可能作为一种生物标志物。恢复其表达将重新连接许多生长控制途径，并影响细胞粘附、DNA修复和

BLM 是一个长度约为300 个线圈的扭转，其约为 40 kDa。BLM 由两个结构域组成：N端α 螺旋和C 端β 卷曲。N 端α螺旋位于蛋白质的起始点位置，其独特的碱基组成和二级结构使得BLM具有较好的稳定性。C端β卷曲位于蛋白质的中央区域，其独特的空间结构使得BLM能够与细胞内其他蛋白质形成响应，从而参与细胞信号爆发和基因表达等生物学过程。由于BLM在生物学过程中具有多种功能，因此成为药物靶点研究的热点。目前，多个药物靶点与BLM结合应答，包括DNA

BIKE (BMP2K ,BMP2诱导激酶）是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，以一种无法用其参与内吞作用来解释的方式调节红细胞成熟。在红细胞中，它的剪接变体（BMP2K-L和BMP2K-S）以相反的方式调节自噬降解，这是红细胞成熟的一个重要事件。这两种异构体都可以与酵母Sec16的哺乳动物对应物SEC16A相互作用，SEC16A是COPII囊泡依赖性分泌运输的调节因子。BMP2K-L和-S不同程度地影响SEC16A水平和分布，以及COPII组件中SEC31A的丰度（SEC31A负载）。BMP2K变异对SEC31A负荷的调控涉及SEC24B

爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出BCL6蛋白。BCL6的高纯度和高活性可满足多种实验需求，数据展示如下图。 B细胞淋巴瘤6( BCL6 )是一种保守的多结构域蛋白,主要作为转录抑制因子发挥作用。该蛋白调节免疫细胞发育和功能的许多关键方面。BCL6对生发中心( germinal center,GC )的形成和高亲和力抗体的产生至关重要,在GC B细胞、滤泡辅助性T ( follicular helper T,Tfh )细胞、滤泡调节性T( follicular regulatory T,Tfr )细胞和各种免疫记忆细胞的产生和功能中起关键

AAK1(适配器相关激酶1)是Ark1/Prk1家族丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，是特异性地调节适配器复合物-2(AP-2)蛋白的Thr156位点磷酸化的关键激酶。由于其重要的生物学功能，AAK1系统已在临床上用于神经病理性疼痛治疗，并正在作为潜在的治疗靶点被探索，用于治疗由乙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒、埃博拉病毒和COVID-19病毒等引起的疾病以及肌萎缩侧索硬化症(ALS)。 爱思益普蛋白团队拥有多年丰富的工作经验，目前已经纯化出高纯度AAK1 蛋白，每批蛋白都会经过

爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出不同标签的多种AMPK复合物，蛋白纯度和活性可满足多种实验需求，以AMPKα1/β1/γ1，其活性数据展示如下图。 AMPK是一种异三聚体蛋白激酶复合物，由两个含有激酶结构域的α-亚基(α1和α2)、两个含有糖结合模块的β-亚基(β1和β2)和三个结合AMP/ADP/ATP的γ-亚基(γ1、γ2和γ3)组成。AMPK通过将AMP、ADP和ATP竞争结合到其γ-亚基上的三个不同位点来感知细胞的能量状态。AMPK是真核生物中主要的能量传感器和能量稳态调节

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爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出SOS1蛋白，蛋白纯度和活性可满足多种实验需求，其纯度及活性数据展示如下图。 SOS分为SOS1和SOS2，二者结构同源性很高，但却具有不同功能。SOS1（Son of sevenlesshomolog 1）作为一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，通过蛋白-蛋白相互作用激活RAS蛋白，因此，靶向SOS1的抑制剂可以治疗KRAS突变肿瘤。SOS1蛋白具有多个结构域，其中CDC25和REM，均可以与RAS作用。CDC25和REM结构域分别作为结构域和变构激活结构域在SOS1蛋白中起到

cRAF（RAFproto-oncogene serine/threonine-protein kinase）属于RAF家族成员，在哺乳动物组织中广泛表达。cRAF蛋白有三个保守区：CR1、CR2和CR3。CR1包含RAS结合结构域（RBD）和富含半胱氨酸的结构域（CRD）。cRAF在RAS-RAF-MEK-ERK级联反应中发挥重要作用。cRAF蛋白的过度激活是上游信号传导蛋白致癌活化肿瘤的常见特征，在肿瘤发生和肿瘤耐药中具有重要作用。 爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出cRAF蛋白，蛋白纯度和活性可满足多种实验需求，其纯度及活性数据

FLT3（Receptor-typetyrosine-protein kinase FLT3）属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶（RTK）受体亚家族，突变的FLT3在非配体依赖的条件下自磷酸化，引起下游异常的信号转导，影响正常造血系统的发育，产生致癌作用。FLT3蛋白结构包括由5个免疫球蛋白（Ig）样结构域组成的胞外区，1个跨膜区，1个近膜区（JM），以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶（TK）区。FLT3基因突变发生在大约30%的AML病例中，内部串联重复(ITD)是最常见的FLT3突变类型。FLT3作为AML最具潜

爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出全长和截短的PLK1蛋白，蛋白纯度和活性可满足多种实验需求，其纯度及活性数据展示如下图 PLK1（Serine/threonine-proteinkinase PLK1）是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其在细胞周期调节中发挥重要作用，并且主要在细胞周期的G2/S和M期表达。PLK1介导的特定底物的磷酸化控制细胞进入有丝分裂、中心体成熟、纺锤体装配、姐妹染色单体结合和胞质分裂。PLK1在在DNA损伤反应、自噬、凋亡和细胞因子信号传导中也有一定作用

JAK（Tyrosine-proteinkinase JAK）家族是一个非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其通过氨基末端FERM 结构域结合细胞因子受体，并将它们与其他分子连接，尤其是信号转导和转录激活因子 STAT家族成员。JAK的三维结构目前未知，部分原因是它们是超过1100个氨基酸的相对大的蛋白质，分子量为120-140kDa，表达和纯化具有一定难度。羧基末端的JH1结构域具有典型真核酪氨酸激酶结构域的所有特征，与JH1结构域相邻的是无催化活性的假激酶或激酶样结

造血祖细胞激酶 1 （Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1），也称为丝裂原活化蛋白激酶激酶1 （Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1，MAP4K1），是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过磷酸化含有76 kDa 的 Src 同源 2 （SH2） 结构域的白细胞蛋白 Ser376 （SLP-76） 来负调控 T 细胞信号传导，SLP-76 是 T 细胞受体激活的关键介质。HPK1是肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病药物开发的潜在靶点。 爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出HPK1蛋白，蛋白纯度和活性可满足多种

RECQ1（也称为RECQL 或 RECQL1）属于 DNA 解旋酶的 RecQ 家族，其成员与人类癌症易感性的罕见遗传疾病有关。RECQ1 与多种细胞过程有关，包括 DNA 修复、细胞周期和生长、端粒维持和转录。早期的研究表明，RECQ1在确保染色体稳定性方面具有独特的要求，并表明其可能参与肿瘤发生。人RECQ1基因位于染色体12p12上，编码的氨基酸为73 kDa的649个氨基酸蛋白。RECQ1蛋白普遍表达，是人类中存在的最丰富的RecQ同源物。它包含四个结构域：N 末端（氨基酸残基 1-62）、

干扰素调节因子（Interferon regulatory factor 5, IRF5）是许多免疫和稳态过程中的关键转录因子，包括宿主防御病原体、肿瘤和自身免疫。在诱导免疫信号通路后，IRF5 会发生翻译后修饰，例如磷酸化和泛素化，触发 IRF5 从胞质溶胶的核易位，然后募集到启动子，开始转录其基因靶标。IRF5 功能失调与炎症和自身免疫性疾病广泛相关。 爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出IRF5及IRF5[S430D]突变蛋白，蛋白纯度和活性可满足多种实验需求，以IRF5蛋白为例，其

成纤维细胞生长因子受体1（Fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1），是受体酪氨酸激酶，参与多种生物学过程，包括细胞生长、迁移、分化、存活和凋亡，对胚胎和神经发育、骨骼和器官形成以及成体组织稳态至关重要。FGFR功能异常与人类癌症或严重代谢疾病的发展有关。 爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出FGFR1及其突变蛋白FGFR1[W666R]，蛋白纯度和活性可满足多种实验需求，以FGFR1蛋白为例，其活性数据展示如下图。

爱思益普蛋白质科学部目前已经表达纯化出RecQ5蛋白，蛋白纯度和活性可满足多种实验需求，其纯度和活性数据展示如下图。 RECQ5属于 DNA 解旋酶的RecQ 家族，从果蝇到人类，它都是保守的，其缺乏导致小鼠基因组不稳定和癌症易感性。人 RECQ5 以其通过破坏 RAD51 核蛋白丝来调节同源重组的能力而闻名。它还与 RNA 聚合酶 II （RNAPII） 结合，并通过 RNAPII 负向调节转录。RECQ5 结构可分为两部分：保守的 N 端区域，包括 RecA 样解旋酶结构域（残基 1-364）和 Zn2

WRN是微卫星不稳定性(MSI)肿瘤细胞中一个潜在的合成致死靶点。MSI是一种肿瘤细胞中由错配修复（MMR）受损或缺陷导致而出现新的微卫星等位基因现象，可导致肿瘤细胞基因组的进一步紊乱和突变，从而促进恶性肿瘤的发生发展[1]。MSI是公认的致癌途径之一,在大约3%的肿瘤中观察到。MSI可发生于20多种不同类型肿瘤，其中在结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌中最常见。 一、WRN抑制剂的进展 据不完全统计，WRN抑制剂有RO7589831、HRO761、ZM-3329、ISM9432A、ISM2196、GH

WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一，与常染色体隐性遗传病布鲁姆综合征等遗传性疾病或早衰症有密切关系。DNA解旋酶是一类在DNA或RNA复制过程中催化双链DNA或RNA解开的生物酶，参与DNA复制、修复、转录、重组以及端粒的维持等细胞代谢过程，在维持染色体的稳定性中有重要作用。WRN还是RecQ家族成员中唯一具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，两者既独立又相互协同，以分解多种DNA底物。研究发现，WRN参与了很多生物学过程，包括DNA损伤修复、端

DNA错配修复（dMMR）可以在DNA复制过程中识别和修复自发错配的碱基，微卫星不稳定性（MSI）是由dMMR受损引起的，是癌症中普遍存在的现象，全球每年有成千上万的MSI癌症被确诊，大约10-15%的散发性结直肠癌（CRC）显示出dMMR/MSI，这对患者的预后和治疗有重要意义。 Werner解旋酶（WRN）是dMMR/MSI-H癌症的合成致死靶点，在结直肠癌细胞系中具有很大比例的敏感性。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一，在维持基因组稳定性、DNA修复、复制、转录和端粒维持方

HRO761是一种选择性抑制WRN（Werner综合征螺旋酶）的药物，而WRN在微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤细胞中具有重要作用。WRN是一种RecQ DNA螺旋酶，参与DNA修复和细胞分裂过程，在MSI-H肿瘤细胞中发挥着合成致死作用，因此成为治疗MSI-H肿瘤的潜在靶点。 HRO761与WRN解旋酶核心结构域的结合具有独特性。HRO761结合在D1-D2界面上的一个非保守变构位点，这个位点解释了其相对于其他RecQ家族解旋酶的高选择性。与ATP类似物结合时相比，HRO761诱导D1和D2结构域发生

Werner 综合征相关 RecQ 解旋酶（WRN）是一种多功能酶，具有解旋酶和核酸外切酶活性，在维持基因组稳定性至关重要的各种细胞过程中发挥作用，包括 DNA 复制、转录、DNA 修复和端粒维持；目前WRN已被鉴定为微卫星不稳定（MSI）肿瘤细胞中的合成致死靶标。 HRO761 是一种有效的、选择性的变构WRN 抑制剂，可在D1和D2解旋酶结构域的界面处结合，将WRN锁定在无活性构象中，导致DNA损伤并以p53 非依赖性方式选择性地抑制MSI肿瘤细胞生长。此外，HRO761导致微卫

6款创新药有望在11月份获得美国FDA批准

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）对细胞周期调控起着至关重要的作用，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，是一种由细胞周期催化激酶亚基和调节亚基组成的异二聚体复合物，目前已发现11个CDK成员，主要分为两大类，一是参与细胞周期调控，亚型代表有CDK1、2、4、6；另一类主要参与转录调节，调节RNA聚合酶II的磷酸化修饰，亚型代表有CDK7、8、9、11，CDKs调节机制依靠正向磷酸化（CDK激动激酶，CAK）和负向磷酸化激酶（Weel、Myt1），以及相关的具有

RAS基因家族在人类肿瘤中突变概率最高。RAS突变肿瘤占人类所有恶性肿瘤的三分之一，其中KRAS作为RAS基因家族中的主要亚型，KRAS基因为最常发 生突变的基因，占ＲAS基因突变总数的86%。KRAS编码一种小型GTPase膜结合蛋白，这种蛋白以两种不同的形式出现，非激活状态下的GDP结合形式以及激活状态下的GTP结合形式。KRAS基因被异常激活最常见的方式是点突变，95%的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子（>80％）和13号密码子上，常见的突变形式有KR

蛋白质组学是在大规模水平上研究蛋白质的特征，是研究细胞、组织或生物体蛋白质组成及其变化规律的科学，获得蛋白质水平上的关于疾病发生,细胞代谢等过程的整体而全面的认识。 目前药物研发主要是在已知表型改变和疗效的前提下,探索该活性化合物引起的生理生化表现及引起该表现的靶标蛋白，和已知靶标蛋白生物学功能的前提下,在化合物库中筛选能够与该靶标蛋白发生相互作用并改变其生物活性的先导化合物。其目的均在于发现活性化合

MAT2A，全称甲硫氨酸腺苷转移酶2A，是一种在人体内发挥关键作用的酶。它主要负责催化甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM作为细胞内重要的甲基供体，参与了DNA、RNA、蛋白质和脂质的甲基化过程，对基因表达调控和细胞信号传导等生理活动至关重要。近年来，MAT2A作为药物靶点的研究逐渐成为癌症治疗领域的热点。 MAT2A在多种癌症中表达水平异常，包括肝癌、结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌等。特别是在MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）基因缺失的

细胞死亡是多细胞生物体维持自身稳态与正常发育的基本生命活动，人类多数疾病从根本上说归因于细胞死亡异常（过多或过少）。 RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路中的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，最近有报道发现RIPK1基因突变的病人同时表现自身免疫缺陷及自身炎症性疾病，提示RIPK1在人体免疫调控中具有关键作用，破坏 RIPK1死亡结构域（DD）的突变（R588E），会导致Z

Kv1.3钾离子通道是治疗免疫相关疾病的潜在药物靶点。它们通过调节细胞膜的电位来控制T细胞内的钙离子信号，为钙离子的内流提供必要的电化学梯度。当特定的抗原与T细胞受体（TCR）结合后，会触发PLC途径的活化，导致IP3水平上升。IP3水平的增加能够激活内质网（ER）上的钙库，释放钙离子到细胞质中。这导致内质网中的钙离子浓度急剧下降，进而通过钙离子感受器STIM1激活CRAC通道，允许钙离子流入细胞。持续的钙离子流入会导致细胞膜去极化，进

Kv1.3钾通道是治疗免疫疾病有前途的药物靶点，Kv1.3通道在自身免疫疾病中的具体作用是什么呢？ T细胞激活的关键角色：Kv1.3通道在T细胞激活过程中起着至关重要的作用。当T细胞受体（TCR）被特定抗原刺激时，会引起细胞内Ca2+浓度的增加，这一过程依赖于通过CRAC通道进入细胞质的Ca2+。Kv1.3通道的活动有助于维持Ca2+进入所需的电化学梯度，从而调节T细胞的激活。 效应记忆T细胞（TEM）的特异性表达：Kv1.3通道在效应记忆T细胞中特异性表达较高。这些

在人类T细胞的激活过程中，Kv1.3和KCa3.1钾通道扮演着至关重要的角色。T细胞根据细胞表面标志物可分为原始T细胞、中央记忆T细胞（TCM）和效应记忆T细胞（TEM）。通过荧光显微镜和细胞表面标志物识别这些亚群后，膜片钳实验显示，经丝裂原激活48小时的效应记忆T细胞（TEM）具有显著更大的Kv1.3电流，这与功能性Kv1.3通道数量的增加相一致，而这一现象也通过mRNA和蛋白表达水平得到了证实。 在未激活状态下，所有T细胞亚群都含有大约200-300个Kv1.3通道

Kv1.3钾通道是治疗免疫疾病有前途的药物靶点，Kv1.3抑制剂在多种实验性自身免疫疾病模型中的应用已经得到证实，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎（MS的动物模型）。Kv1.3抑制剂可以抑制与自身免疫疾病相关的病理性T细胞的激活和增殖。这些疾病包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病、银屑病、干燥综合征等。Kv1.3抑制剂通过选择性地抑制这些病理性T细胞，而不会影响其他T细胞亚群，从而减少了对正常免疫反应的干扰。Kv1.3抑制剂在临床试

Kv1.3选择性阻断剂被认为是治疗自身免疫性疾病，如多发性硬化症、I型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、移植排斥、干燥综合症和系统性红斑狼疮等疾病。已发现的Kv1.3抑制剂主要分为小分子化合物、动物毒素和防御素（defensin）三大类。相比于小分子化合物，毒素的作用方式更加特异和高效，且分布广泛，资源丰富，是多肽药物开发的重要宝库。数据库收集了300多个来自动物毒液如蝎子、蛇、蜘蛛和海葵的天然肽毒素，这些毒素作用于钾通道，尤

VX-548（Suzetrigine）是一种在研的口服高选择性疼痛信号非阿片类小分子抑制剂，它对Nav1.8具有高度选择性，这一特性使其在疼痛治疗领域具有潜在的重要应用。以下是VX-548的一些关键特性： 1. **高选择性**：VX-548对Nav1.8的抑制作用远高于其他Nav通道，这种高度选择性超过其他亚型约30000倍。这种选择性作用有助于减少非目标Nav通道的潜在副作用。 2. **非阿片类镇痛**：与阿片类药物不同，VX-548不作用于大脑，而是直接阻断周围神经系统的疼痛信号传导，

VX-548（Suzetrigine）是一种高选择性的Nav1.8通道抑制剂，用于治疗疼痛。它表现出一种特殊形式的使用依赖性（use-dependent），与传统的“使用依赖性”不同，它展示的是“反向使用依赖性”（reverse use-dependence）。这意味着VX-548对Nav1.8通道的抑制作用可以通过重复的去极化（即重复的神经冲动或动作电位）来缓解或解除。具体来说，VX-548的抑制作用在静息状态下非常强，但当神经元去极化时，其与Nav1.8通道的结合力会显著降低，导致抑制作用减弱。这种

VX-548（Suzetrigine）是一种高选择性的Nav1.8通道抑制剂，用于治疗疼痛。它具有独特的“反向使用依赖性”，意味着在重复去极化过程中，其对Nav1.8通道的抑制作用可以被解除。这种状态依赖性抑制特性使得VX-548在静息状态下与通道紧密结合，而在去极化状态下则解离，从而在神经元不活跃时有效阻断疼痛信号，同时在神经元活跃时减少对正常功能的干扰。这种特性在之前的研究中也曾出现在另一种Nav1.8抑制剂A-887826中。进一步的研究表明，VX-548的抑制